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来源公众号：我爱生化 作者：Robert Young
在生化世界里，我们常把 DNA 序列视为生命的“硬编码”，但越来越多的证据表明，基因组之外还有一层“软记忆”——表观遗传。“我爱生化”已发表多篇与“表观遗传”有关的推送（突破孟德尔定律！小鼠DNA甲基化呈现广泛非孟德尔遗传，新研究刷新我们对表观遗传继承的认知）（千万不要抽烟！新研究显示：青少年时期吸烟的男人会将有害的表观遗传特征传给未来的孩子，增加他们患哮喘、肥胖和肺功能低下的风险！）（新研究揭示了植物如何将对高浓度二氧化碳的反应“记忆”传递给它们的后代的表观遗传机制！）（科学家第一次实现了甲基化编辑的小鼠的跨代表观遗传，但究竟如何遗传下来的分子机制还是一个不解之谜！）！这种遗传方式不改写碱基序列，却能记录环境经历，并跨代传递。它正悄然重塑我们对生命进化的理解：达尔文的进化论即“基因随机突变”加上“自然选择”，真的就能解释一切吗？被主流科学打入冷宫 的200 多年前的法国博物学家Jean-Baptiste Lamarck（让-巴蒂斯特·拉马克）提出的“Inheritance of acquired traits（获得性状遗传）”真的就是一无是处吗？
今天写的这篇推送，我想从历史争议讲起，系统梳理线虫、果蝇、小鼠、植物、人类到原核生物的代表性案例，深入分子机制，并探讨对生化研究、医学和农业的启示。请准备好一大杯咖啡☕️，一起探索生命的“可遗传记忆”吧！
一、拉马克 vs 达尔文：一场关于“获得性”的世纪之争
拉马克在 1809 年Philosophie Zoologique（动物学哲学）中提出两大核心观点：一是用进废退。频繁使用的器官会发达，不用的会退化；二是获得性状遗传。个体在环境中获得的适应性变化，如长颈鹿🦒努力伸脖子吃高树叶，脖子变长，可以遗传给后代。
达尔文在1859 年On the Origin of Species（物种起源）中则强调随机变异和自然选择。20 世纪初，魏斯曼提出“种质-体质”分离（Weismann barrier）：体细胞（soma）的变化不会影响生殖细胞（germline），获得性状因此无法遗传。这成为现代综合进化论的基石，拉马克学说被视为“经典错误”。
但科学从不停止。表观遗传学（Epigenetics）的兴起，正在重塑我们对“遗传”的理解。
二、表观遗传：DNA 序列之外的“可遗传记忆”
表观遗传强调不改变 DNA 碱基序列，但能影响基因表达的可遗传变化。主要机制包括：
（1）DNA 甲基化。最经典，主要发生在 CpG 二核苷酸序列岛（CpG islands）中的C上。甲基化通常使染色质致密化，阻碍转录因子结合或招募抑制蛋白，导致基因沉默。但若发生在基因体内，可以激活基因的表达。
甲基化可发生在印记基因上，实现父源或母源等位基因的单等位基因表达。
环境因素（如营养、压力、毒物）可改变甲基化模式，这些变化部分可通过生殖细胞传递给后代（跨代表观遗传）。
DNA 甲基化是表观遗传中最稳定的标记之一，可在细胞分裂中通过 DNMT1（维护甲基转移酶）忠实复制。
（2）组蛋白修饰。组蛋白尾部（尤其是 H3、H4）的氨基酸残基（特别是K和R）可发生多种化学修饰，如乙酰化、甲基化、泛素化、乳酰化、多巴胺化等。
乙酰化通常激活基因表达，使染色质松散开放；甲基化具有双重作用，如H3K4me3激活，H3K27me3则抑制。
组蛋白修饰构成“组蛋白密码”（Histone Code），不同组合决定基因的“开”或“关”。这些修饰可在细胞分裂中部分保留，实现细胞记忆；在生殖细胞中也可跨代传递（如应激诱导的组蛋白标记变化）。
（3）非编码 RNA的作用。如miRNA、siRNA、piRNA、lncRNA、circRNA 等基因表达的调控。
非编码 RNA 是“移动信号”，可将环境信息从 体细胞）传递到生殖细胞，是实现拉马克式获得性遗传的重要桥梁。
miRNA 结合 mRNA 导致降解或翻译抑制，实现转录后调控；lncRNA 可招募表观修饰酶（如 PRC2 复合物）到特定基因座，引起 H3K27me3 沉默，实现染色质水平调控；piRNA 在生殖细胞中抑制转座子，保护基因组稳定。
小 RNA（如线虫中的 piRNA/siRNA）可从体细胞传递到生殖细胞，介导回避学习记忆的跨代传递等，实现跨代表观遗传。
（4）染色质重塑。染色质重塑是指 ATP 依赖的重塑复合物（如 SWI/SNF、ISWI、CHD、INO80 家族）利用 ATP 水解能量，移动、滑动、置换或重排核小体位置和组成的过程。
它是表观遗传的“动态执行者”，它不直接添加化学标记，而是通过物理移动核小体实时调控基因表达，并帮助建立可遗传的染色质状态。在细胞分裂时，重塑状态可通过“复制”机制传递给子代细胞。有些重塑事件在发育关键窗口被“锁定”，形成稳定的表观遗传记忆。在生殖细胞重编程过程中，重塑复合物帮助清除或保留特定染色质状态，实现环境诱导的表型跨代传递。
（5）组蛋白变体的作用。常规组蛋白（H2A、H2B、H3、H4）是核小体的核心成分。组蛋白变体是这些常规组蛋白的序列略有不同的“版本”，如 H2A.X、H3.3、H2A.Z 等，它们由不同基因编码，可在特定条件下替换常规组蛋白。
不同变体使核小体更松散或更致密，从而影响基因的转录活性。例如，H3.3常与活跃转录区域相关，替换常规 H3 后使染色质更开放，促进基因表达。H2A.Z常位于启动子区域，可促进或抑制转录，参与基因激活或沉默。
组蛋白变体在 DNA 复制后可被特异性沉积酶，如 HIRA 复合物沉积 H3.3，“记住”并传递给子代细胞，甚至跨代传递，尤其在生殖细胞中。
（6）mRNA的化学修饰。如A的甲基化和C的乙酰化。可影响 mRNA 稳定性、翻译效率、剪接和定位。这是“RNA 层面”的表观遗传，补充了 DNA 和组蛋白水平，形成多层调控网络。
这些方式能被细胞乃至后代记住。关键突破是跨代表观遗传（transgenerational epigenetic inheritance）：环境诱导的表观变化可通过配子传递到未暴露的后代，甚至多代。
这为拉马克学说提供了分子桥梁：环境 → 表观修饰 → 表型改变 → 可遗传。
三、重磅证据：曹晓风团队的水稻抗寒研究
2025 年 5 月 22 日，中国科学院遗传与发育生物学研究所曹晓风院士团队在 Cell 发表题为“Inheritance of acquired adaptive cold tolerance in rice through DNA methylation”的论文，首次在分子水平为拉马克“获得性遗传”提供直接证据。该研究亮点包括：
（1）建立多代连续冷胁迫筛选体系，针对水稻减数分裂期（对低温最敏感）处理。
（2）南方水稻经低温“锻炼”后，耐寒性显著提升，且显性遗传，在常温下稳定遗传至少五代。
（3）核心机制涉及阿拉伯半乳糖蛋白基因 ACT1 启动子区 DNA 去甲基化。低温抑制 DNA 甲基转移酶 MET1b 表达，导致 ACT1 表达不再受低温抑制。
（4）该表观变异在自然北移水稻中呈现“南高北低”的甲基化梯度，是适应高纬度低温的关键驯化位点。
（5）通过靶向甲基化编辑，直接验证因果关系，实现耐冷性的精准调控。
这项研究超越传统达尔文框架，为适应性进化提供新范式，并提出“逆境驯化-表观变异鉴定-精准编辑”的作物育种新思路。
这不是孤例。植物中表观遗传更常见，因为生殖细胞起源于体细胞，易受环境影响。
四、其他重要实例：涉及线虫、果蝇、小鼠、人类和原核生物
（1）秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）。小 RNA 介导的回避学习记忆传递。线虫接触致病菌铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA14）后学会回避。这种回避行为可通过小 RNA从肠道传递到生殖细胞，稳定遗传 4 代（F1–F4），第 5 代恢复。机制涉及 piRNA 和 siRNA 放大信号，调控靶基因表达。
（2）果蝇。行为与应激适应。捕食者诱导的产卵偏好：果蝇暴露于寄生蜂（捕食者）后，会偏好在含有乙醇的食物上产卵（乙醇可保护后代免受寄生）。这种适应性行为可遗传 5 代，涉及染色质修饰和小 RNA 等表观调控。
（3）小鼠。哺乳动物中机制最清晰的模型。气味恐惧条件反射（Dias & Ressler, 2014）。雄鼠对特定气味（如乙苯乙酮）与电击配对产生恐惧。后代（F1 和 F2）对同一气味更敏感，即使未经历条件反射。机制是精子中对应嗅觉受体基因（Olfr151）发生 DNA 低甲基化，导致受体表达增加。
（4）人类。主要来自流行病学与历史队列（证据更具关联性）。荷兰饥荒（Dutch Hunger Winter, 1944–1945）：孕期经历饥荒的母亲，其后代（F1）成年后代谢问题（如肥胖、糖尿病、心血管病）风险增加。F2（孙代）也有更高新生儿脂肪和健康问题风险。机制涉及 IGF2 等印记基因的 DNA 甲基化改变。该研究是人类跨代效应的经典证据。不过，人类中严格的“跨代”（F3+ 未暴露）证据较少，因为伦理限制和生命周期长，但（F1/F2）效应已较稳固，且支持“软继承”概念。
（5）原核生物。也存在表观遗传继承现象，尽管与真核生物的机制有明显差异，主要依赖DNA 甲基化和非编码RNA。原核生物是单细胞、无性繁殖，表观遗传主要体现为细胞水平的可遗传表型变异，能让子代细胞“记住”亲代经历的环境压力，实现跨代适应。
例如，一种蓝细菌（ Synechocystis）氮限制应激记忆：氮缺乏诱导 DNA 甲基化（mC）模式改变。恢复正常氮供应后，许多甲基化位点仍部分保留（跨约 12 代），使后代在再次面临氮限制时生长更好。这证明了原核生物中环境诱导的跨代表观记忆。
五、 特别注意：不是简单“平反”，不是经典拉马克主义的直接回归，而是融合与扩展
表观遗传支持拉马克的部分核心，即环境诱导获得性状可遗传，但存在重要区别：
（1）稳定性。多数表观标记可逆，几代后衰减（“软继承”），难以单独驱动长期宏观进化。
（2）定向性。是反应性适应，而非拉马克想象的“内在意志”驱动。
（3）进化框架。表观机制本身是自然选择进化的产物。它补充而非取代达尔文，而是加速适应（Baldwin 效应），提供变异原料，最终受选择过滤。
（4） “硬” vs “软”。多数是暂时“软”继承；极少数可能通过表观-遗传耦合转为 DNA 序列改变的“硬”继承，但证据仍有限。
总之，表观遗传桥接了拉马克与达尔文。它提供了一种拉马克式机制，即环境直接影响可遗传性状，但置于达尔文框架下，最终受自然选择过滤，机制可进化。这推动“扩展进化综合论”（Extended Evolutionary Synthesis），承认除基因突变外，还有表观、发育、行为等多层次因素。
因此，表观遗传没有彻底推翻达尔文，而是让进化论更丰富、更动态。它提醒我们：生化世界远比 DNA 序列复杂，环境、表型与基因组在多代尺度上深度互动。
作为生化爱好者，我们正站在一个激动人心的时代——从实验室的甲基化测序，到田间的抗逆水稻，再到对自身健康的反思，表观遗传正在不断地让我们重写教科书，包括我的《生物化学原理》和《分子生物学》。
正是：
DNA 不是唯一 boss，
表观标记把记忆留。
甲基小帽子戴头上，
组蛋白尾巴舞翩跹。
非编码 RNA 传情报，
从肠道直奔生殖腺。
细菌线虫果蝇鼠，
水稻人类齐上阵。
拉马克今日笑开颜，
获得性遗传不再冤。
环境写笔记代代传，
科学进化永向前
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