人体免疫系统与细胞治疗

 

来源公众号：肿瘤科卢医生　作者：卢俊

人体免疫系统在预防癌症发生过程中起到至关重要的作用，免疫系统可及时监测到体内异常细胞或癌细胞的形成，及时清除这些细胞，防止其进一步形成癌症。一方面，对于普通人群，可以通过各种方式提升自身免疫功能，促进免疫监视、免疫清除功能的正常发挥，可有效预防癌症发生；另一方面，对于癌症患者，基于免疫系统，目前也涌现了许多抗肿瘤治疗方法，其中，细胞治疗就是免疫治疗的一种重要方式。

一、免疫系统分为固有免疫与适应性免疫，适应性免疫又分为体液免疫及细胞免疫。固有免疫与适应性免疫在抵抗外部病原体感染、防止疾病发生中均发挥着重要作用。那么，免疫系统是如何具体发挥免疫功能？固有免疫与适应性免疫各有什么特点？有什么区别？

1. 固有免疫：是人体免疫的第一道防线，主要包括皮肤、黏膜等物理屏障，还有胃酸、溶菌酶、补体系统等化学屏障；除此之外，还包括固有免疫中的各种相关细胞，如巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞等。固有免疫应答速度快，可快速清除病原体，但不具有特异性，也不具有记忆功能，固有免疫细胞是适应性免疫的基础，能为其提供抗原提呈与共刺激信号，促进适应性免疫的快速应答。

2. 体液免疫：是适应性免疫的一种，主要发挥清除细胞外病原体、毒素的作用，由B细胞、CD4+辅助T细胞主要参与，辅助T细胞释放细胞因子，激活B细胞转化为浆细胞，然后产生抗体，即免疫球蛋白。抗体可与感染的病原体结合，可中和毒素，并能激活补体系统，诱导吞噬细胞发挥吞噬病原体的作用，抗体还能配合自然杀伤细胞介导细胞毒性作用，并引起一系列免疫反应。在体液免疫过程中，可产生记忆B细胞，一旦再次遇到相同病原体，可迅速产生抗体发挥免疫功能。

3. 细胞免疫：细胞免疫也是适应性免疫的一种，主要清除细胞内的病原体和异常细胞，是由T细胞为核心的免疫应答过程，T细胞主要包括CD4+辅助T细胞及CD8+T细胞。辅助T细胞分泌细胞因子，增强巨噬细胞的吞噬能力，细胞因子会诱导B细胞产生抗体。细胞免疫过程主要通过树突状细胞呈递抗原，激活CD4+辅助T细胞及CD8+T细胞，CD4⁺辅助性 T 细胞可分泌细胞因子，激活相关免疫细胞，刺激CD8⁺T 细胞增殖分化形成CD8+细胞毒性T细胞，细胞毒性T细胞可直接诱导靶细胞凋亡；细胞因子还可调控免疫反应。CD4+辅助T细胞在协调体液免疫与细胞免疫中发挥重要作用。细胞免疫同样可以产生记忆T细胞，再次遇到相同抗原时，可快速活化增殖，产生免疫应答。

二、细胞治疗

由于细胞免疫主要发挥清除异常细胞的作用，而癌细胞就是机体形成的异常增殖细胞，所以，细胞免疫在抑制癌症形成过程中发挥着更重要的作用。在癌症治疗方面，细胞治疗越来越成熟，部分细胞治疗已经获批应用于临床，细胞治疗种类也越来越多，有许多细胞治疗正在临床试验阶段，有望在将来癌症治疗领域占据一席之地。

1. CAR-T细胞疗法：从肿瘤患者血液中提取出T细胞，然后在体外通过病毒载体将提前合成的嵌合抗原受体（CAR）基因转入T细胞内部，使T细胞表面能表达CAR；经体外培养扩增使CAR-T细胞达到一定的数量；在身体经历清淋处理后，再回输改造后的CAR-T细胞，可识别癌细胞表面抗原并杀死体内癌细胞。目前主要运用于血液系统肿瘤，部分实体瘤正在临床试验中。

2. TCR-T细胞疗法：首先，从肿瘤组织、外周血提取最能杀伤癌细胞的T细胞，通过一定方式获取能特异性精准识别肿瘤抗原的天然TCR基因，利用病毒载体将TCR基因导入患者的T细胞内，使TCR 基因整合到T细胞基因组中，T 细胞可表达外源TCR，形成TCR-T细胞。再体外扩增TCR-T细胞达一定数量级，清淋后回输体内。

3. TIL细胞疗法：TIL细胞即肿瘤浸润淋巴细胞，这部分淋巴细胞具备识别及杀伤自身体内癌细胞的能力。首选，从患者体内获取新鲜肿瘤组织，从肿瘤组织中分离出可浸润到肿瘤组织内部的淋巴细胞，然后再经体外扩增、清淋预处理、回输体内。TIL细胞具备天然识别能力，不需要在体外进行基因改造。TIL细胞疗法已在难治性黑色素瘤中得到应用，其余部分实体瘤正在临床试验中。

4. CAR-NK细胞疗法：即嵌合抗原受体天然杀伤细胞疗法，结合了CAR的精准靶向与NK细胞天然的广谱杀伤能力，不仅可通过CAR精准识别肿瘤细胞表面抗原，另外也可发挥NK细胞的天然杀伤能力。即便CAR的作用失效，也能通过NK细胞的自然杀伤发挥抗肿瘤作用。CAR-NK的制备过程基本类似于CAR-T细胞。

5. DC疫苗：也称为树突状细胞疫苗。首先从外周血中分离出单核细胞，然后体外诱导分化成未成熟的DC细胞，然后通过病毒载体将肿瘤抗原基因导入DC细胞，最后诱导DC细胞的成熟，使其具备强大的T细胞激活能力，形成DC疫苗。制备好的DC疫苗进入体内后，携带的肿瘤抗原会激活肿瘤特异性T细胞，使T细胞大量增殖，发挥精准杀伤癌细胞的作用。

6. CIK细胞疗法：CIK细胞是一组由细胞因子诱导的具有强大杀伤能力的混合细胞群，其中的主要效应细胞是CD3⁺CD56⁺双阳性NKT细胞，具有NK细胞的非MHC限制性杀伤特性及T细胞强杀伤特性。首先从外周血获取单核细胞，体外通过细胞因子诱导形成CIK细胞，然后体外扩增达到一定数量级，然后回输体内发挥抗肿瘤作用。目前已在多种血液肿瘤和实体瘤中开展相关临床试验。

7. DC-CIK细胞疗法：主要依靠DC细胞的强大抗原提呈能力以及CIK细胞的强大广谱杀伤能力，DC细胞可诱导产生特异性细胞毒性T细胞，CIK细胞中含有的NKT细胞负责非特异性的广谱杀伤，两者结合可发挥协同作用。首先体外诱导DC细胞及CIK细胞，然后将DC细胞与CIK细胞混合共同培养，一方面DC细胞可促进CIK细胞活化，另一方面CIK细胞促进DC细胞成熟，然后再回输体内。

8. CAR-M细胞疗法：通过改造巨噬细胞形成嵌合抗原受体巨噬细胞，其制备流程类似于CAR-T细胞，首先从外周血提取CD14+单核细胞，通过病毒载体将CAR基因导入单核细胞，然后通过细胞因子诱导成为成熟的巨噬细胞。CAR-M细胞通过嵌合抗原受体识别癌细胞表面抗原后可直接吞噬癌细胞，被吞噬的癌细胞产生的肿瘤抗原也会被CAR-M细胞呈递给T细胞，进一步促进免疫应答响应。

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