什么是甲基化？为啥要甲基化？

 

来源公众号：Bio逸趣　作者：Frdbio

你是否想过，相同的DNA序列为何能分化出千差万别的细胞？答案藏在“表观遗传”的密码中，而甲基化正是其中最关键的调控开关之一！

01 什么是甲基化？

简单说，它是细胞给生物大分子“贴标签”的过程：从活性分子（如S-腺苷甲硫氨酸）上转移一个甲基（-CH₃），精准附着到DNA或蛋白质的特定位置。这种修饰不改变基因序列，却能像调光开关一样，决定基因是“亮起”（表达）还是“熄灭”（沉默）在生物体内，甲基化既可发生在DNA（基因）上，也可发生在蛋白质上，两者是不同类型的生化修饰，具有不同的调控机制和生物学功能。

02 DNA甲基化：基因的沉默大师

在DNA上，甲基化主要发生在CpG位点（胞嘧啶后紧接鸟嘌呤的序列）。哺乳动物中，70%-90%散在的CpG位点被甲基化，而富含CpG的启动子区域（CpG岛）通常处于非甲基化状态——除非细胞需要关闭某些基因。例如：启动子区的高甲基化可关闭基因活性（如抑癌基因沉默与癌症相关）抑制基因表达；部分甲基化抑制转座子活性，参与X染色体失活、基因组印记等维持基因组稳定性；胚胎发育早期经历全基因组去甲基化与重新甲基化，决定细胞分化方向，重启新生命活力。

截至2016年，已发现两种核碱基上可发生天然的、酶促的DNA甲基化：腺嘌呤和胞嘧啶。这些被修饰的碱基是 N⁶-甲基腺嘌呤（N⁶-methyladenine）、5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine） 和 N⁴-甲基胞嘧啶（N⁴-methylcytosine）。

03 蛋白质甲基化：组蛋白的密码笔

蛋白质甲基化属于翻译后修饰，主要发生在蛋白质的特定氨基酸残基上：赖氨酸（Lys）和精氨酸（Arg） 是最常见靶点，可发生单、双或三甲基化（如赖氨酸三甲基化H3K27me3）。

 赖氨酸和精氨酸甲基化

组蛋白（染色质的“线轴”）的赖氨酸（Lys）和精氨酸（Arg）残基是甲基化的热点。修饰状态直接影响DNA缠绕的松紧度：如H3K4me3（组蛋白H3第4位赖氨酸三甲基化）,染色质松散,基因开启;如H3K27me3（组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化）,染色质紧缩,基因关闭。非组蛋白（如信号蛋白STAT3）的甲基化还能调控代谢、免疫等通路。

非组蛋白（如STAT信号蛋白、Tau蛋白）也可被甲基化。

催化赖氨酸甲基化的酶是组蛋白甲基转移酶（HMTs）；催化精氨酸甲基化的酶是精氨酸甲基转移酶（PRMTs）。

DNA甲基化 vs. 蛋白质甲基化的关键区别

 04 DNA与蛋白质甲基化协同作用

DNA与蛋白质甲基化并非孤军奋战！它们像精密齿轮般联动：DNA甲基化招募组蛋白修饰酶（如DNMT3A促进H3K9me3）共同抑制基因;组蛋白修饰（如H3K4me3）保护CpG岛,抵抗DNA甲基化侵蚀。

这种协作塑造了细胞身份，也解释了为何同卵双胞胎会有不同表型。

05  异常甲基化：疾病的隐形推手

当甲基化“开关”错位，疾病随之而来,例如抑癌基因高甲基化（如p16沉默），加上 原癌基因低甲基化 ，造成 失控增殖；T细胞DNA全局低甲基化，造成攻击自身组织（如红斑狼疮）；Tau蛋白异常甲基化，造成阿尔茨海默症病理累积。06 甲基化研究未来：从诊断到治疗

甲基化检测已成癌症早筛利器（如血液ctDNA甲基化分析）；靶向甲基化酶（DNMT/TET）和识别蛋白（如MBD）的药物，正在改写肿瘤与遗传病的治疗格局。

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