来源公众号：郭亮生物说

 一、发展史

– 早期探索阶段：

19世纪后期，Albrecht Kossel发现了组蛋白。1859年达尔文在《物种起源》中发起科学革命，为遗传学及表观遗传学等相关研究奠定基础。

19世纪初出现可遗传表观遗传学理论的意识形态雏形，拉马克提出的用进废退和获得性遗传假说，虽未被当时广泛接受，但为表观遗传学的发展提供了早期思想基础。

– 学科奠基阶段：

1942年，英国生物学家Conrad Waddington首次提出了“表观遗传学”这一概念，旨在描述基因型和表型之间的关系。

Waddington将表观遗传学与后成论（epigenesis）联系起来，强调生物发育是由简单向复杂的形态发展，而不是预先在受精卵细胞中定型。

-表观遗传学在提出后的30年里几乎被遗忘，直到20世纪70年代中期被重新认识。

– 重要突破阶段：

1975年，Arthur Riggs和Robin Holliday提出DNA的甲基修饰可以影响基因表达。

1988年，Michael Grunstein教授发现核小体在调节基因表达上有重要作用。

1990年，Holliday给出表观遗传学的定义为：研究复杂生物发育过程中基因活动的时间和空间上机制的学科。

1996年，C. David Allis教授找到了组蛋白乙酰转移酶，证实了组蛋白乙酰化对基因活性的影响，随后组蛋白甲基化等修饰也被发现，推动了表观遗传学的发展。

– 快速发展阶段：

21世纪以来，随着技术的进步，表观遗传学研究不断深入。

2003年，人类表观基因组计划的提出与实施，加深了人们对表观遗传的理解与认识，引起了人们的重视。

人类表观基因组协会于1999年成立，2003年正式宣布开始实施人类表观基因组计划，此后表观遗传学领域的文章发表量呈指数增长趋势。

2007年，英国遗传学家伯德（S. A. Bird）将表观遗传学定义为：染色体区域结构的调整，导致表达、发出信号或保持改变的活动状态。

2008年，于文强等发现大量天然的非编码RNA通过表观遗传的变异来沉默抑癌基因 。2013年，Emory大学的研究人员通过对白鼠的训练实验，发现白鼠的恐惧情绪等可通过表观遗传传递给后代。同年，Steve Horvath发明了表观遗传时钟，可基于DNA甲基化水平测量生物体老化速度。

– 深入拓展阶段：近年来，表观遗传学研究在多个领域深入拓展，如在肿瘤研究中发现表观遗传变化在肿瘤发生发展中的重要作用；在发育生物学中，揭示了表观遗传调控在胚胎发育和细胞分化中的关键机制等。

与表观遗传学直接相关的诺贝尔奖：

– 2009年诺贝尔生理学或医学奖：授予伊丽莎白·布莱克本、卡罗尔·格雷德和杰克·绍斯塔克，以表彰他们发现了端粒和端粒酶保护染色体的机理。端粒和端粒酶与表观遗传学密切相关，其结构和功能的改变会影响基因表达的调控，进而影响细胞的衰老、凋亡等过程，为表观遗传学在细胞衰老和疾病研究方面提供了重要基础。
– 2024年诺贝尔生理学或医学奖：颁发给了维克托·安布罗斯和加里·鲁夫坎，以表彰他们发现了微小核糖核酸及其在转录后基因调控中的作用。微小核糖核酸是表观遗传学中重要的调控因子之一，通过与靶mRNA的互补配对结合，抑制mRNA的翻译或促使其降解，从而在转录后水平调控基因表达，对生物的发育、疾病的发生发展等过程有着重要影响.

另外，2017年的诺贝尔生理学或医学奖被授予了发现基因时钟节律机制的三位科学家，该机制也与表观遗传学有一定关联。

表观遗传学与疾病：

肿瘤

– DNA甲基化异常：在肿瘤细胞中，某些抑癌基因的启动子区域往往会发生高甲基化，导致基因表达沉默。例如，在结直肠癌中，MLH1基因启动子甲基化会使其无法正常表达，影响DNA错配修复功能，增加细胞癌变风险。
– 组蛋白修饰紊乱：组蛋白的乙酰化、甲基化等修饰状态改变会影响染色质结构和基因表达。如在白血病中，存在组蛋白H3赖氨酸残基的异常甲基化，使基因表达失控，促进白血病的发生发展。

神经系统疾病

– 阿尔茨海默病：患者大脑中存在DNA甲基化和组蛋白修饰的改变。一些与记忆和认知相关的基因，其甲基化水平异常，导致这些基因表达异常，影响神经元的功能和存活。
– 帕金森病：表观遗传变化会影响神经保护和神经毒性相关基因的表达。研究发现，某些环境因素可能诱导神经元中组蛋白修饰的改变，进而引发帕金森病。

心血管疾病

– 冠心病：DNA甲基化异常可能调控血管内皮细胞功能相关基因的表达。例如，一些炎症相关基因的甲基化水平改变，可能导致血管内皮炎症反应，促进冠心病的发生。

表观遗传学与进化论：

对进化机制的补充

– 传统达尔文进化论强调自然选择作用于基因随机突变导致的性状差异，而表观遗传学揭示了非基因序列改变的可遗传变化也能影响性状，如DNA甲基化、组蛋白修饰等，为进化机制研究提供了新视角.
– 一些环境因素引起的表观遗传变化可在生殖细胞中保留并传递给后代，使后代在未改变基因序列的情况下表现出不同性状，加快生物对环境的适应和进化速度 。

解释进化中的快速变化现象

– 经典进化论难以解释某些生物短期内快速进化，表观遗传变化相对快速且可逆转，能使生物快速适应环境变化，为生物进化的快速转变提供了可能。
– 当环境压力消失，表观遗传标记可被去除或恢复，生物性状也会相应改变，这种灵活性使生物在复杂多变环境中更好地生存和进化。

与拉马克学说的关联

– 拉马克的“用进废退”和“获得性遗传”观点因缺乏遗传物质基础证据曾被否定，但表观遗传学的发展使人们重新审视其合理性，如某些后天获得的性状可通过表观遗传机制传递给后代，一定程度上支持了拉马克学说中的部分观点.

对物种形成和演化的影响

– 表观遗传变化可导致生殖隔离的形成，影响物种形成，如不同种群间表观遗传差异积累可能使基因表达和性状出现差异，最终导致生殖隔离。
– 环境变化引发的表观遗传变化在生物演化中也起重要作用，不同环境下生物表观遗传修饰不同，影响基因表达和表型，进而影响其适应性进化方向.

表观遗传学的主要著作

《表观遗传学手册：新分子遗传学与医学遗传学（英文导读版）》

– 由美国阿拉巴马大学Trygve Tollefsbol教授主持编写，众多领域内科学家参与撰写。系统总结表观遗传学研究成果与发展动态，涵盖分子机制、技术、模型生物等关键主题，还探讨了其在多种疾病中的应用，是科研人员和医务工作者的重要参考资料。

《遗传学的革命：表观遗传学的探索之旅》

– 作者内莎·凯里，拥有免疫学、病毒学和遗传学学位。该书深入探讨了表观遗传学理论，解释了其如何影响对遗传问题的理解，如用表观遗传学差异解释同卵双胎性状不同等，有助于读者从新视角认识生命及相关现象。

《拉马克的复仇：表观遗传学的大变革》

– 作者是古生物学家、天体生物学家彼得·沃德。书中以表观遗传学范式重新审视人类历史，阐述了外界因素对表观遗传变化的影响，以及这些变化如何促使性状遗传给后代，语言通俗易懂，发人深省。

《染色质基础与表观遗传学调控》

– 由韩俊宏主译，主要涵盖染色质基本特性、核小体组装和解聚调控，以及组蛋白翻译后修饰对染色质结构和功能的影响，包括在转录调控、异染色质形成等中的作用，对研究生命现象和人类疾病至关重要。

《眼科表观遗传学》

– 何世坤、郭海科主编，是我国第一本关于表观遗传学与眼病研究的书籍，前半部分介绍应用基础理论，后半部分结合眼科临床实践，阐述了表观遗传学在多种眼科疾病发病及进展中的作用及调控机制等，科学性和实用性强。

《全新表观遗传学技术前沿》

– 姜怡邓、杨晓玲、张慧萍著，介绍了表观遗传学领域的前沿技术，帮助读者了解该领域的最新研究方法和手段，对于相关专业的研究人员和学生有一定的参考价值。

《延伸的表型》

– 作者是英国演化生物学家理查德·道金斯，其核心观点是基因的影响可延伸到生物体之外的环境和生态系统中，该书丰富了人类对演化生物学的认识，具有深刻的哲学含义，是研究新达尔文演化理论的必读书目。

表观遗传学的发展是一个跨世纪的过程，涉及多个学科的交叉与融合，其研究不仅深化了我们对生命现象的理解，也为疾病的诊断和治疗提供了新的视角和方法。

来源网址：表观遗传学的前世今生