lncRNA在基因沉默中是如何发挥作用的？

 

来源公众号：生物奇迹biomiracle

lncRNA（长链非编码 RNA）在基因沉默过程中通过多种分子机制发挥作用，涉及表观遗传调控、转录调控、转录后调控等多个层面。

表观遗传水平的基因沉默机制

01 招募表观遗传修饰酶，调控染色质结构

lncRNA 可作为 “分子支架”，引导表观遗传修饰复合物到特定基因组区域，通过组蛋白修饰或 DNA 甲基化抑制基因表达。

案例：Xist 介导的 X 染色体失活

lncRNAXist（X inactive specific transcript）在雌性哺乳动物细胞中，特异性结合到一条 X 染色体的失活中心，招募组蛋白去乙酰化酶（如 HDAC）和 PRC2（多梳蛋白复合体 2）。

PRC2 催化组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸甲基化（H3K27me3），导致染色质高度浓缩成巴氏小体，使 X 染色体上的基因广泛沉默。

案例：HOTAIR 调控基因表达

lncRNAHOTAIR（HOX antisense intergenic RNA）结合 PRC2 后，引导其到 HOXD 基因簇的启动子区域，促进 H3K27me3 修饰，抑制 HOXD 基因的转录，参与胚胎发育调控。

02 调控 DNA 甲基化部分

lncRNA 可通过影响 DNA 甲基转移酶（如 DNMT3A）的活性或定位，诱导启动子区 DNA 甲基化，从而沉默基因。

案例：lncRNA-ATB 的作用

lncRNA-ATB（activating transcription factor 3-binding lncRNA）在肝癌细胞中，通过结合 DNMT3A，促进 E – 钙黏蛋白（E-cadherin）基因启动子的甲基化，抑制其表达，进而促进肿瘤转移。

转录水平的基因沉默机制

01 干扰转录因子或 RNA 聚合酶的结合

lncRNA 可直接结合到基因启动子或增强子区域，阻碍转录因子（如 TFs）或 RNA 聚合酶 Ⅱ（PolⅡ）的结合，抑制转录起始。

案例：lncRNA ANRIL 的作用lncRNAANRIL（antisense non-coding RNA in the INK4 locus）结合到 CDKN2A 基因的启动子区域，阻止转录因子 SP1 的结合，抑制 CDKN2A（抑癌基因）的表达，与癌症发生相关。

02 作为“诱饵” 吸附转录激活因子

lncRNA 通过结合转录激活因子，使其脱离靶基因启动子，间接抑制基因转录。

案例：lncRNA PURR 的作用lncRNAPURR（p53-upregulated regulator of reprogramming）在小鼠胚胎干细胞中，结合转录激活因子 p53，阻止其激活靶基因（如 p21）的转录，从而维持干细胞的自我更新能力。

转录后水平的基因沉默机制

01 通过 RNA 干扰（RNAi）途径降解 mRNA

部分 lncRNA 可作为前体生成小干扰 RNA（siRNA），或与 mRNA 互补结合，介导 RNAi 依赖的 mRNA 降解。

案例：lncRNA TUG1 的作用

lncRNATUG1（taurine-upregulated gene 1）在视网膜细胞中，通过与 miR-145 结合，解除 miR-145 对靶 mRNA（如 c-Myc）的抑制；同时，TUG1 自身可与 c-Myc mRNA 互补结合，招募 RNA 诱导沉默复合体（RISC），促进 c-Myc mRNA 的降解，抑制细胞增殖。

02 调控 mRNA 的稳定性或翻译

lncRNA 可通过碱基互补配对结合到 mRNA 的 3’非翻译区（3’UTR）或编码区，影响 mRNA 的稳定性或翻译效率。

案例：lncRNA BACE1-AS 的作用lncRNABACE1-AS（β- 分泌酶 1 反义 RNA）与 BACE1 mRNA 的编码区互补结合，增强 BACE1 mRNA 的稳定性，促进其翻译，从而增加 β- 淀粉样蛋白的生成，与阿尔茨海默病的发病相关（此例中 BACE1-AS 促进基因表达，但反向机制可用于基因沉默）。

亚细胞定位介导的基因沉默

01 细胞核内：调控染色质重塑或转录复合体组装

如 Xist 和 HOTAIR 在细胞核内直接作用于染色质，通过表观遗传修饰沉默基因。

02 细胞质内：调控 mRNA 的翻译或降解

部分 lncRNA（如 TUG1）在细胞质中通过结合 miRNA 或 mRNA，间接沉默基因表达。

典型案例总结

lncRNA 调控的复杂性与应用前景

多功能性：同一 lncRNA 可能通过多种机制（如同时参与表观遗传和转录调控）发挥作用，且其功能依赖于细胞环境和亚细胞定位。

疾病关联：lncRNA 介导的基因沉默异常与癌症、神经退行性疾病等密切相关，例如 HOTAIR 在乳腺癌中高表达，通过沉默抑癌基因促进肿瘤转移。

潜在治疗靶点：通过靶向调控 lncRNA（如设计反义寡核苷酸抑制 Xist 或 HOTAIR），有望为基因沉默异常相关疾病提供新的治疗策略。综上，lncRNA 通过多层次、多途径的精密调控，在基因沉默网络中扮演关键角色，其机制的深入解析为理解基因表达调控和疾病发生提供了重要线索。

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