RNA甲基化，聊聊热点明星m6A

 

来源公众号：Bio逸趣　作者：Frdbio

上篇推文什么是甲基化？为啥要甲基化？有热心读者留言说RNA甲基化的m6A目前是热点，建议加上。非常感谢这位网友，于是特此开篇讲述这个问题。

在传统观念中，表观遗传学常被理解为围绕DNA和组蛋白展开的修饰机制，例如DNA甲基化、组蛋白乙酰化等。然而，近年来一个崭新的研究领域正在迅速兴起，那就是RNA层面的修饰调控——被称为“表观遗传2.0”。这一领域的核心，正是RNA甲基化。

目前已知的RNA化学修饰超过170种，其中具有代表性的包括：N6-甲基腺嘌呤（m6A）、5-甲基胞嘧啶（m5C）、1-甲基腺嘌呤（m1A）、伪尿苷（Ψ）以及2′-O-甲基化（Nm）等。这些修饰广泛存在于mRNA、tRNA、rRNA和非编码RNA中，调控着RNA的稳定性、剪接、核输出、翻译效率甚至降解速度。

其中，最为研究深入、调控功能最全面的修饰当属m6A。作为哺乳动物mRNA中最丰富的内部修饰形式，m6A主要由“写入酶”（METTL3/METTL14复合物）在特定位点添加而来，可被“擦除酶”（如FTO、ALKBH5）移除，并被“读取蛋白”（如YTHDF1/2/3、IGF2BP等）识别。这一“写-擦-读”动态体系赋予了RNA与DNA相似的调控能力，使其成为细胞命运决策的重要枢纽。

图片来源于参考文献1：m6A修饰的生物过程。m6A修饰过程包括三个步骤：“写入”、“擦除”和“读取”。首先，甲基转移酶复合物（包括催化亚基METTL3、辅助催化亚基METTL14和调节蛋白，如WTAP）催化腺苷N6位添加甲基，这一步骤称为“写入”。接下来，脱甲基酶（如FTO和ALKBH5）可以从RNA中去除m6A修饰，这一过程称为“擦除”，允许对修饰进行动态调节。此外，m6A修饰被“阅读器”蛋白（如YTH/IGF2BP家族）识别，这些蛋白调节mRNA的命运，包括其翻译效率、稳定性、定位和剪接。

m6A修饰在多个层面调控RNA行为：它可调节mRNA的选择性剪接、增强翻译效率、促进或阻止降解，并在胚胎发育、干细胞自我更新、自噬及神经系统成熟等过程中发挥不可替代的作用。研究发现，m6A修饰甚至能够通过诱导RNA的结构变化，暴露或隐藏特定结合位点，进而控制RNA与蛋白质的互作模式。

近年来，m6A修饰在免疫系统中的研究尤为引人注目。在先天免疫中，m6A通过调节干扰素通路相关mRNA的稳定性来影响抗病毒反应；在适应性免疫中，T细胞的激活、极化与耗竭过程均受到m6A调控通路的深度参与。此外，肿瘤细胞可通过m6A调节免疫检查点（如PD-L1）的表达，逃避免疫系统识别。这一现象提示m6A不仅是癌症发生发展的关键因子，也可能成为肿瘤免疫治疗的重要靶点。例如，ALKBH5去甲基化酶的抑制已被证实可增强PD-1免疫治疗的疗效。

为了深入理解m6A的功能机制，检测技术也经历了快速演进。最初的MeRIP-seq和m6A-seq技术虽能识别修饰区域，但缺乏单碱基分辨率。随后miCLIP、DART-seq等技术提升了定位精度和样本适应性。近年来，GLORI技术的出现为转录组范围内的m6A修饰检测带来了革命性突破。该技术结合了化学氧化和高通量测序，能够在低样本输入下实现单碱基分辨的定量检测，尤其适合临床转化研究。

同时，人工智能也开始融入RNA修饰研究。例如2024年提出的BERT-Deg深度学习模型，利用大数据训练预测YTHDF2介导的mRNA降解靶标，并可辅助筛选潜在药物作用位点。这类工具的加入不仅拓展了m6A研究的广度，也提升了RNA药物开发的效率与精度。

综上所述，m6A修饰正逐渐成为RNA世界中最核心的调控机制之一。它以“分子开关”的身份，精准调节RNA命运，在细胞生长、分化、应激应答及免疫调节等多个维度发挥作用。随着检测技术的飞跃和AI的加持，RNA甲基化研究正迈向个性化诊疗和精准医疗的新时代。

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