基因突变及错配修复系统

 

来源公众号：春梅医生眼病解密　作者：李春梅

我们知道，细胞复制机器可以通过DNA聚合酶的“纠错”功能，尽量避免复制错误的发生。但总有“漏网之鱼”的错配（mismatch，MM）被忽略掉了！

不过，生命体还有一个后备军 —— DNA错配修复（ mismatch repair，MMR）系统。这个系统使复制的精确度又提高了1000倍，最终细胞错配率可以降到100亿分之一。

如果复制机器产生了一个错配的碱基，这个错配又被DNA聚合酶忽略掉了！进入下一轮复制后，一个永久的突变（mutation）将产生！

单个碱基错配成为点突变

从图中我们可以看到，如果错配不被修复，在下一轮复制时，会按着正常的碱基互补配对进行复制。

其结果就是生成一条看似正常、但却含有突变的DNA双链。然后一代一代复制下去，直到最终出现具有临床表现的疾病。

例如：镰状细胞贫血病（sickle cell anemia）。病因就是负责红细胞中血红蛋白合成的基因发生了突变，导致红细胞变形，携带氧的能力下降。

β-珠蛋白基因A→T突变

从图中我们可以看到，正常的腺嘌呤（A）突变为胸腺嘧啶（T）。这个核苷酸的永久性改变，转录翻译为错误的氨基酸序列，最终合成了致病性血红蛋白。所以我们的细胞必须在进入下一轮复制之前，就解决掉错配的核苷酸，并将其修复好。

MMR系统就担当着这样的任务 —— 锁定、切除、修复错配，这样才能达到消除复制错误的目的。有证据表明，新链无论是前导链、还是后随链都容易产生一种“切口”。这些“切口”可以作为某种信号，引导MMR系统把检测范围集中在复制的新链上。

错配修复系统工作原理示意图

这张图简单概括了MMR系统的工作原理。由于错配，使DNA双螺旋发生了扭曲。而DNA修复蛋白却能识别这种扭曲变形，接着MMR会切除包含错配的DNA片段。

切除后的缺口，由DNA聚合酶合成DNA填补，最后由DNA连接酶连接。在细胞内，真实的MMR蛋白和MMR系统情况要复杂很多。

这里只简单介绍一个研究得比较清楚的MutS蛋白。MutS是MMR系统的关键组件，主要负责检测错配，然后锁定，最后协助切除错配。

MutS稳定结合C:A错配DNA

MutS为异源二聚体结构，当遇到错配或DNA其他异常时，MutS会将DNA固定，然后像螺旋一样环绕DNA。

图中DNA有一个明显的“弯曲”，这个弯曲对于DNA与MutS结合的稳定性非常重要。因为DNA的弯曲是MutS识别DNA错配的关键！DNA弯曲的根本原因可能是错配导致了能量差的存在。

另外，MMR系统在抗癌方面也有非常重要的作用，比较典型的是遗传性结肠癌。该病为编码MMR蛋白的基因发生了突变。

我们知道子代有分别来自于父亲和母亲的各1份基因拷贝，如果得到1份突变型MMR蛋白的基因，可能临床表现不明显。但另一份完好的拷贝如果因为某些原因受到损伤，就会出现错配修复缺陷。

这时基因突变的积累速度比正常细胞快得多，而大多数癌症的原因就是积累了太多的突变！错配修复缺陷是正常细胞变为癌细胞的重要原因，所以继承了一个突变错配修复基因的个体很容易患癌症。

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