看透一个免疫细胞：NK

 

来源公众号：Glyco-Immunology  作者：Bicycle 

自然杀伤细胞 (Natural Killer, NK 细胞) 

自然杀伤细胞 (NK细胞) 是免疫系统中的重要细胞类型，属于先天免疫系统，主要负责抗肿瘤、抗病毒感染及免疫调节功能。NK细胞能够识别和清除病毒感染的细胞、肿瘤细胞和其他异常细胞，而不依赖于抗原特异性受体或事先的免疫记忆，因而被称为“自然杀伤”细胞。

一、NK细胞的发现与基本特征

发现历史
NK细胞于1975年被发现，当时研究人员注意到某些淋巴细胞可以自发地杀伤肿瘤细胞，而无需预先激活。

来源与分布

来源：NK细胞来源于骨髓造血干细胞，属于淋巴细胞谱系，与T细胞和B细胞具有共同的祖先。

分布：NK细胞广泛分布于外周血液、脾脏、肝脏、肺、淋巴结和骨髓中，占外周血中淋巴细胞的5%-15%。

形态学特征
NK细胞在显微镜下呈大颗粒淋巴细胞的形态，胞质中含有丰富的胞质颗粒（如穿孔素、颗粒酶）。

表面标志

NK细胞的典型表面标志包括：

CD56^bright：分泌细胞因子，主要负责免疫调节。

CD56^dim：具有强大的细胞毒性功能。

CD56：人类NK细胞的标志分子，分为两种亚群：

CD16：FcγRIII受体，能够介导抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）。

CD3阴性：与T细胞区别。

二、NK细胞的功能

细胞毒性作用

NK细胞具有非特异性细胞毒性，可以直接识别和杀伤病毒感染的细胞及肿瘤细胞。主要机制包括：

释放穿孔素和颗粒酶：穿孔素穿透靶细胞膜形成孔道，颗粒酶进入细胞内引发细胞凋亡。

表达死亡受体配体：如FasL和TRAIL，结合靶细胞表面的Fas或TRAIL受体，激活凋亡信号通路。

抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）
NK细胞表面表达CD16 (FcγRIII) 受体，可以识别与靶细胞结合的抗体Fc段，进而激活NK细胞杀伤靶细胞。

免疫调节功能
NK细胞通过分泌多种细胞因子和趋化因子，调节先天和适应性免疫反应：

分泌IFN-γ：促进巨噬细胞吞噬和T细胞活化。

分泌TNF-α：促进炎症反应和细胞凋亡。

分泌IL-10、TGF-β等，调节免疫反应的平衡，防止过度炎症反应。

识别与清除异常细胞
NK细胞通过一套复杂的激活与抑制受体系统识别靶细胞，特别是**“缺失自我”（missing self）**的现象，即当靶细胞缺乏MHC-I分子时，NK细胞可被激活。

三、NK细胞的激活与识别机制

NK细胞的功能受激活受体和抑制受体之间的信号平衡调控：

抑制受体 (Inhibitory Receptors)
NK细胞表面的抑制受体识别靶细胞上的MHC-I分子（主要组织相容性复合体I类分子），抑制NK细胞的活化，防止对正常细胞的杀伤。主要包括：

KIRs (杀伤抑制受体)：识别人类MHC-I分子。

CD94/NKG2A：识别非经典MHC-I分子HLA-E。

激活受体 (Activating Receptors)
当靶细胞缺失MHC-I分子，或表达应激诱导分子时，NK细胞的激活受体被激活，诱导NK细胞杀伤靶细胞。主要包括：

NKG2D：识别应激诱导的配体如MICA、MICB。

NKp30、NKp44、NKp46 (自然细胞毒性受体, NCRs)：识别病毒蛋白或肿瘤相关抗原。

CD16 (FcγRIII)：识别靶细胞表面的抗体Fc段。

平衡调控机制
NK细胞通过激活受体和抑制受体之间的信号整合，决定是否对靶细胞进行杀伤。靶细胞若缺失MHC-I分子或表达应激配体，激活信号占主导，NK细胞被激活。

四、NK细胞与疾病的关系

抗病毒感染
NK细胞是抵抗病毒感染的重要防御手段，尤其是在病毒逃避CD8+ T细胞识别（如抑制MHC-I表达）的情况下。NK细胞通过分泌IFN-γ和直接杀伤病毒感染细胞来限制病毒复制。

抗肿瘤免疫
NK细胞能够识别肿瘤细胞表面的压力诱导分子（如MICA/MICB）或低表达MHC-I的肿瘤细胞，并通过细胞毒性机制清除肿瘤细胞。

自身免疫病
NK细胞功能异常与自身免疫病有关，如系统性红斑狼疮（SLE）中NK细胞功能下降导致免疫调节失衡。

移植免疫
NK细胞在异体移植中可发挥双重作用：

对移植物的清除作用（如骨髓移植中的移植物抗宿主病，GVHD）。

对移植物的保护作用，通过免疫调节功能促进移植耐受。

感染与免疫逃逸
一些病原体，如巨细胞病毒 (CMV)，能够通过上调HLA-E等分子来逃避免疫系统的识别，从而抑制NK细胞的活化。

五、NK细胞的临床应用

肿瘤免疫治疗

NK细胞过继免疫疗法：通过扩增和激活患者自身或供体NK细胞，回输到患者体内，用于治疗癌症。

CAR-NK细胞：将嵌合抗原受体（CAR）引入NK细胞，使其具备靶向特异性抗肿瘤功能。

抗病毒治疗
通过增强NK细胞功能，用于清除慢性病毒感染，如乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV)。

免疫调节疗法
利用NK细胞分泌的细胞因子（如IFN-γ、TNF-α）调节免疫反应，治疗炎症性疾病和自身免疫病。

移植领域
通过调节NK细胞活性，促进移植耐受，减少排斥反应。

总结展望：

NK细胞是免疫系统中重要的效应细胞，具有快速反应、广泛识别及免疫调节功能。其在抗病毒、抗肿瘤及免疫调节中的作用使其成为免疫学研究和临床应用的热点。通过深入了解NK细胞的激活机制、识别受体及其功能调控，有望进一步开发NK细胞相关的免疫治疗策略，用于治疗癌症、病毒感染及自身免疫病。

参考文献：

Nature Reviews Immunology 2022, 2, 112–123.

Clinical & Translational Immunology 2021, e1250.

来源网址：看透一个免疫细胞：NK